Открытия генетики СДВГ в 21 веке: новые открытия и их значение

08.09.2021

21 век стал свидетелем открытия множества редких и распространенных вариантов генов, связанных с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), и эти открытия уже послужили отправной точкой для исследования биологии расстройства и новых методов лечения. Цель этого выборочного обзора - изучить генетические данные за последние 5 лет и рассмотреть их значение для концептуализации СДВГ и будущей клинической практики. Недавние открытия показывают сильное генетическое совпадение между СДВГ и расстройством аутистического спектра (РАС), а также умственной отсталостью. Таким образом, отмена предыдущих диагностических критериев исключения для СДВГ при наличии РАС является долгожданным изменением в DSM-5. Однако,СДВГ также демонстрирует существенные генетические корреляции с гораздо более широкой группой психоневрологических расстройств, а также с непсихиатрическими состояниями (например, раком легких). Следующим важным шагом является изучение возможных объяснений этих ссылок. СДВГ, хотя в клинической практике целесообразно концептуализировать его как расстройство, можно рассматривать как черту. Недавние результаты полногеномного исследования ассоциации, согласующиеся с исследованиями близнецов, подчеркивают, что СДВГ находится на крайнем конце непрерывно распределенного измерения, сродни гипертонии вдоль континуума артериального давления. Хотя уровни СДВГ обычно снижаются с возрастом, исследования близнецов и молекулярно-генетические исследования показывают, что постоянная траектория связана с более высокой генетической нагрузкой. Регулярное тестирование на редкие мутации при СДВГ пока не рекомендуется,хотя руководящие принципы во многих странах рекомендуют тестировать людей с легкой умственной отсталостью или РАС, поэтому практика может измениться. Общие варианты генов для СДВГ являются слабо предсказуемыми и поэтому имеют ограниченную клиническую ценность в настоящее время, как и фармакогеномика.

[AJP на 175: Вспоминая наше прошлое, как мы представляем себе наше будущее

Ноябрь 1938 г .: Электроэнцефалографические анализы детей с проблемами поведения

Электроэнцефалограмма была первым биологическим методом, который был применен к детским поведенческим расстройствам. Джаспер, Соломон и Брэдли сообщили, что «электроэнцефалограмма смогла выявить определенное нарушение функции мозга более чем у половины группы детских поведенческих расстройств, которые ранее считались в значительной степени психогенными». (Am J Psychiatry 1938; 95: 641–658)]

Концепция синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) как клинического состояния возникла задолго до 20 века (1). Мнение о том, что поведение, связанное с СДВГ, возникло в результате раннего «повреждения мозга», оставалось очень влиятельным на протяжении большей части 20-го века, пока первая волна исследований семей и близнецов (2) косвенно не показала вклад генетических факторов риска. В 21 веке технический прогресс и широкомасштабные совместные усилия позволили проводить прямые и успешные генетические исследования нервно-психических расстройств, включая СДВГ (3). СДВГ, как и все обычные заболевания, не объясняется только генами; экологические риски также вносят свой вклад (полное обсуждение экологических факторов риска и схем проверки причинно-следственной связи см. в ссылке 2).

Эта статья представляет собой выборочный и концептуальный обзор, цель которого - рассмотреть генетические данные о СДВГ за последние 5 лет и их значение для концептуализации СДВГ и будущей клинической практики. Обоснованием этого подхода было то, что уже опубликованы всеобъемлющие и систематические обзоры генетики СДВГ, которые охватывают литературу, предшествующую этому периоду (например, 2, 4).

Природа СДВГ с точки зрения нервного развития

На протяжении десятилетий было известно, что СДВГ является семейным и высоко наследуемым (5), с оценками наследуемости в диапазоне 60–90%. Исследования близнецов показали сильное генетическое совпадение с другими детскими психопатологиями, в первую очередь с поведенческими проблемами, такими как расстройство поведения (6). Действительно, СДВГ долгое время считался, прежде всего, экстернализирующей или поведенческой проблемой (7). Однако более поздние генетические исследования выявили его природу нервного развития (8), и эти результаты добавили клинических аргументов в пользу того, что СДВГ ведет себя как нарушение психического развития. СДВГ, как и расстройство аутистического спектра (РАС) и умственная отсталость, а также другие расстройства нервного развития в детстве, обычно имеет раннее начало, имеет тенденцию проявлять устойчивое клиническое течение, а не ремиттирующее и рецидивирующее.и обычно сопровождается ранним нейрокогнитивным дефицитом (8).

Семейное совпадение с аутизмом и умственной отсталостью

Недавние исследования семей и близнецов на основе национальных регистров позволили изучить диагнозы, а не черты характера, и выявили сильное семейное и генетическое совпадение между СДВГ и РАС. В одном шведском исследовании (9) было обнаружено, что монозиготные близнецы людей с РАС имеют повышенный риск СДВГ (отношение шансов = 17,77, 95% ДИ = 9,8-32,22) по сравнению с дизиготными близнецами (отношение шансов = 4,33, 95% ДИ = 3,21–5,86). Эти ассоциации были наиболее заметны для людей с более функциональным РАС, чем с низкофункциональным РАС (с умственной отсталостью). Хотя в настоящее время допускается совпадение СДВГ и РАС внутри индивидуума и внутри семьи, до публикации DSM-5 диагноз СДВГ при наличии аутизма был запрещен.

Недавние генетические открытия также поставили под сомнение историческую сдержанность в отношении диагностики СДВГ у людей с ограниченными интеллектуальными возможностями и относительно включения людей с более низким IQ в генетические исследования. Всегда считалось, что СДВГ тесно связан с более низким IQ и умственной отсталостью (10). Популяционные двойные исследования IQ и способности к обучению (например, способности к чтению) неизменно показывают, что большая часть корреляции с симптомами СДВГ объясняется общей наследуемостью (10). Интересно, что хотя генетические совпадения между умственной отсталостью и аутизмом (11) и между умственной отсталостью и шизофренией хорошо известны (12), исследования генетических связей между умственной отсталостью и СДВГ были скудными.Одно недавнее семейное исследование, основанное на регистрах, позволило устранить этот пробел, изучив диагноз СДВГ и умственную отсталость (13). Авторы обнаружили, что большая часть корреляции между СДВГ и интеллектуальной инвалидностью объясняется генетическими факторами (оценивается в 91%), за исключением случая глубокой умственной отсталости. Эти данные снова указывают на природу СДВГ с точки зрения развития нервной системы, и они важны для ученых и клиницистов. Исторически сложилось так, что, хотя люди с более низким IQ или умственной отсталостью исключались из исследований СДВГ, это не относилось к исследованиям шизофрении и аутизма. Это означает, что исследования СДВГ, включая исследования по открытию генов, за некоторыми исключениями (14), не охватили весь спектр IQ.Если люди с СДВГ с сопутствующей интеллектуальной инвалидностью или РАС исключаются из генетических исследований, это является потенциальной проблемой, потому что это означает, что такие исследования не будут полностью репрезентативными для клинической популяции или включать наиболее серьезно затронутых лиц.

Открытия генов и их значение для концептуализации СДВГ

Благодаря технологическому прогрессу, снижению затрат и крупномасштабному сотрудничеству, так что доступны очень большие размеры выборки, исследователи смогли исследовать различные классы генетической изменчивости по всему геному. Ранние исследования взаимосвязей и ассоциаций показали, что СДВГ, как и другие психоневрологические расстройства, в большинстве случаев является многофакторным расстройством. Это не объясняется менделевской наследственностью или общими вариантами генов с большим эффектом. Недавние молекулярно-генетические исследования СДВГ показали, что он очень полигенен; то есть его генетическая архитектура объясняется тысячами общих вариантов генов, каждый из которых имеет небольшой размер эффекта (типичное отношение шансов

Редкие генетические мутации с сильным воздействием, влияющие на СДВГ и другие расстройства нервного развития

Установленные синдромы.

Ряд редких менделевских расстройств и хромосомных аномалий сопровождается СДВГ, а также другими расстройствами нервного развития и психоневрологическими расстройствами. Например, СДВГ является наиболее распространенным нервно-психическим расстройством, наблюдаемым при синдроме делеции 22q11.2 (16), хотя этот синдром обычно считается в первую очередь фактором риска психоза. СДВГ также связан с туберозным склерозом, синдромом Смита-Магениса, синдромом ломкой Х-хромосомы и синдромом Прадера-Вилли. Эти расстройства, однако, приводят к широкому спектру фенотипов развития нервной системы и психоневрологического профиля, помимо СДВГ, включая РАС, тревогу и депрессию, и они часто сопровождаются умственной отсталостью и физическими аномалиями; ни одна из этих известных мутаций не является специфической для СДВГ.

Скопируйте варианты номеров.

В последнее десятилетие прилагаются все более активные усилия посредством систематических исследований по всему геному для выявления новых редких генных мутаций, связанных с СДВГ и другими психоневрологическими расстройствами (3). Один класс редких мутаций, известных как варианты числа копий (CNV), которые представляют собой дублированные или удаленные сегменты хромосомы, был замешан в расстройствах, которые по своей природе можно считать более связанными с развитием нервной системы, чем, например, большое депрессивное расстройство или многие тревожные расстройства. расстройства. К ним относятся умственная отсталость, аутизм, шизофрения и, в последнее время, синдром Туретта, а также СДВГ (3, 14, 17–21). Было обнаружено, что области генома, охватываемые CNV, ассоциированными с СДВГ, значительно перекрываются с CNV, участвующими в аутизме и шизофрении, что подчеркивает высокий плейотропный эффект CNV.Удивительно, но никто еще не исследовал совпадение с CNV, причастных к умственной отсталости.

Варианты последовательности.

Самое крупное и единственное систематическое исследование другого класса редких мутаций при СДВГ, редких вариантов последовательности экзома, - это пока неопубликованный анализ 3536 человек с СДВГ из датского исследования на основе регистров iPSYCH (22). Исследователи наблюдали бремя редких вариантов укорочения белка (PTV) при СДВГ, аналогичное таковому при РАС, и обе группы были обогащены по PTV выше уровня, наблюдаемого в здоровой контрольной группе (отношения шансов, 1,24 для СДВГ и 1,23 для РАС. ). Хотя значительно более высокие показатели PTV наблюдались у лиц с сопутствующей интеллектуальной инвалидностью, в соответствии с результатами предыдущего исследования бремени CNV (19), значительное количество редких PTV было обнаружено у лиц с СДВГ, у которых не было сопутствующей интеллектуальной инвалидности. Что интересно,эти авторы обнаружили, что гены, пораженные редкими вариантами СДВГ и РАС, неразличимы.

Общие варианты генов: небольшие размеры эффекта, которые имеют общие эффекты на СДВГ и другие расстройства и особенности нейроразвития

Открытия GWAS СДВГ на сегодняшний день.

Очень большие размеры выборки требуются для обнаружения индивидуальных общих вариантов генов с использованием моделей исследования ассоциации в целом (GWAS), а до недавнего времени они отсутствовали при СДВГ. Однако самый последний GWAS с СДВГ, который включал 20 183 случая СДВГ и 35 191 контрольную группу, надежно включил 12 независимых геномных локусов (15), в том числе один, содержащий ген FOXP2., который ранее был причиной серьезных речевых и языковых проблем (23). Учитывая, что ни один из значимых для всего генома локусов не содержал каких-либо генов-кандидатов, ранее участвовавших в СДВГ (например, дофаминергических генов), эта ранняя литература далее не обсуждается. Вполне возможно, что доказательства причастности некоторых из этих генов могут появиться на более крупных выборках GWAS, потому что величина эффекта невелика, а GWAS СДВГ остается недостаточной, поэтому пока слишком рано отклонять эти результаты. Тем не менее, в то же время важно с осторожностью относиться к предыдущим открытиям генов-кандидатов и исследованиям, в которых они используются.

Половые различия.

Мужчины чаще страдают СДВГ, и это характерная черта расстройств психического развития у детей. Предыдущие исследования, основанные на братьях и сестрах, показали, что женщины с СДВГ могут нести более высокое бремя генетического риска СДВГ, и это могло бы быть потенциальным объяснением того, почему мужчины чаще страдают от этого заболевания (т. ). Однако такие результаты, похоже, не объясняются общими генетическими факторами, полученными в последнем GWAS (24).

СДВГ перекликается с аутизмом.

Данные GWAS также можно использовать для исследования генетических корреляций между двумя различными заболеваниями или признаками. Как ни странно, но в отличие от результатов исследования семьи и близнецов, исследование перекрестных расстройств международного консорциума Psychiatric Genomics Consortium, опубликованное в 2013 году (25), не обнаружило генетического совпадения между СДВГ и РАС. Напротив, в еще неопубликованном и гораздо более крупном датском национальном iPSYCH GWAS РАС авторы наблюдали значительную генетическую корреляцию 0,36 между СДВГ и РАС, даже когда были исключены люди с обоими расстройствами (26). Вероятное объяснение состоит в том, что новый iPSYCH GWAS намного больше и, следовательно, лучше питается.

С точки зрения недавних генетических открытий, СДВГ ведет себя как типичное расстройство нервного развития с более высоким бременем редких мутаций по сравнению с контрольной группой и с генетическим совпадением с РАС и умственной отсталостью. Однако, как обсуждается в следующем разделе, генетическое перекрытие широко среди различных психоневрологических расстройств, и генетические связи СДВГ не ограничиваются группировкой нервно-психических расстройств.

Генетическое совпадение между СДВГ и другими психоневрологическими расстройствами

Одним из самых поразительных открытий, сделанных GWAS, является обширное генетическое перекрытие биомедицинских признаков и нарушений (27). Результаты исследования GWAS при СДВГ не являются исключением; СДВГ показал значительную положительную генетическую корреляцию с широким спектром нейропсихиатрических расстройств, включая шизофрению, биполярное расстройство, синдром Туретта, тревожное расстройство и большое депрессивное расстройство, а также значительную отрицательную генетическую корреляцию с нервной анорексией (15). Психоневрологические расстройства в целом демонстрируют сильную плейотропию друг с другом, но мало пересекаются с неврологическими расстройствами (28). СДВГ также демонстрирует генетическое совпадение с некоторыми физическими состояниями и чертами (например, рак легких, бессонница, мигрень, индекс массы тела), а также с некоторыми социальными и экологическими фенотипами (например, с уровнем образования, курением) (15). Ясно, следовательно,что СДВГ не обнаруживает генетического совпадения только с нарушениями развития нервной системы и что факторы риска (например, вариант гена или экологический риск, например, курение при раке легких или болезни сердца) для сложных расстройств, включая СДВГ, не обязательно являются хорошим средством определения диагностические границы или значимые группы или принятие решений о лечении. Например, курение сигарет является фактором риска рака легких, болезней сердца и гипертонии - болезней, которые мы не можем классифицировать как отдельное заболевание и лечить таким же образом. СДВГ демонстрирует плейотропию при шизофрении, но клинически не показано для лечения шизофрении стимулирующими препаратами или атомоксетином.такие как курение при раке легких или болезни сердца) при сложных расстройствах, включая СДВГ, не обязательно являются хорошим средством определения диагностических границ или значимых группировок или принятия решений о лечении. Например, курение сигарет является фактором риска рака легких, болезней сердца и гипертонии - болезней, которые мы не можем классифицировать как отдельное заболевание и лечить таким же образом. СДВГ демонстрирует плейотропию при шизофрении, но клинически не показано для лечения шизофрении стимулирующими препаратами или атомоксетином.такие как курение при раке легких или болезни сердца) при сложных расстройствах, включая СДВГ, не обязательно являются хорошим средством определения диагностических границ или значимых группировок или принятия решений о лечении. Например, курение сигарет является фактором риска рака легких, болезней сердца и гипертонии - болезней, которые мы не можем классифицировать как отдельное заболевание и лечить таким же образом. СДВГ демонстрирует плейотропию при шизофрении, но клинически не показано для лечения шизофрении стимулирующими препаратами или атомоксетином.и гипертония - болезни, которые мы не можем классифицировать как отдельную болезнь и лечить одинаково. СДВГ демонстрирует плейотропию при шизофрении, но клинически не показано для лечения шизофрении стимулирующими препаратами или атомоксетином.и гипертония - болезни, которые мы не можем классифицировать как отдельную болезнь и лечить одинаково. СДВГ демонстрирует плейотропию при шизофрении, но клинически не показано для лечения шизофрении стимулирующими препаратами или атомоксетином.

Эти недавние данные GWAS о плейотропии не слишком удивительны, учитывая, что недавние исследования семей и близнецов также наблюдали семейные и генетические совпадения между СДВГ и нейропсихиатрическими проблемами с более поздним началом, включая шизофрению, биполярное расстройство (29) и большое депрессивное расстройство (30). а также умышленное членовредительство (31), совершенное самоубийство (31) и злоупотребление алкоголем (32). Само по себе наблюдение генетического совпадения уже не является чем-то новым. Скорее, мы должны спросить: каковы причины, лежащие в основе этих генетических корреляций? Например, результаты GWAS показывают, что СДВГ, как правило, с ранним началом, демонстрирует сильнейшую генетическую корреляцию с большим депрессивным расстройством (r g= 0,42). Это потому, что СДВГ имеет особенно тесную биологическую связь с депрессией? На сегодняшний день существует ограниченное количество доказательств, подтверждающих эту гипотезу. Представляет ли плейотропия причинный эффект риска СДВГ на большую депрессию? В соответствии с этим частичным объяснением, некоторые исследования показывают, что лечение СДВГ снижает риск депрессии в будущем (33). Однако лечение СДВГ первой линии неэффективно при большой депрессии. Другая гипотеза состоит в том, что часть людей с рецидивирующей большой депрессией, которые принимаются на работу в GWAS, неправильно классифицированы и имеют недиагностированный СДВГ или в анамнезе СДВГ. Это требует расследования. Все эти гипотезы могут быть проверены с помощью эпидемиологических моделей и новых геномных методов, среди прочего, для дезагрегации плейотропии (34) (например, менделевская рандомизация,метод, который использует идентифицированные генетические варианты для усиления причинно-следственных связей, поскольку эпидемиологические схемы наблюдений подвержены различным ошибкам [35]). Другой пример проверки потенциальных гипотез связан с наблюдаемой генетической корреляцией между СДВГ и раком легких. Эта связь предположительно опосредована курением сигарет или другим рискованным поведением, а не результатом плейотропии или лечения СДВГ. Общие биологические процессы кажутся маловероятными, хотя и не совсем неправдоподобными (например, более широкая предрасположенность к более широким воспалительным процессам). Однако эти альтернативные гипотезы требуют явной проверки.Другой пример проверки потенциальных гипотез связан с наблюдаемой генетической корреляцией между СДВГ и раком легких. Эта связь предположительно опосредована курением сигарет или другим рискованным поведением, а не результатом плейотропии или лечения СДВГ. Общие биологические процессы кажутся маловероятными, хотя и не совсем неправдоподобными (например, более широкая предрасположенность к более широким воспалительным процессам). Однако эти альтернативные гипотезы требуют явной проверки.Другой пример проверки потенциальных гипотез связан с наблюдаемой генетической корреляцией между СДВГ и раком легких. Эта связь предположительно опосредована курением сигарет или другим рискованным поведением, а не результатом плейотропии или лечения СДВГ. Общие биологические процессы кажутся маловероятными, хотя и не совсем неправдоподобными (например, более широкая предрасположенность к более широким воспалительным процессам). Однако эти альтернативные гипотезы требуют явной проверки.эти альтернативные гипотезы требуют явной проверки.эти альтернативные гипотезы требуют явной проверки.

Осмысление СДВГ как черты и категории

Близнецы и эпидемиологические исследования

С эпидемиологической точки зрения СДВГ можно рассматривать как черту, так и категорию; более высокие баллы связаны с неблагоприятными исходами без прерывания в определенной точке отсечения (8). Хотя диагностическая категория для СДВГ полезна в клинической практике, поскольку многие клинические решения являются категориальными по своей природе (например, использовать или не использовать лекарства), понимание ее основной структуры может быть информативным для клиницистов и пациентов, а также исследователей.

Исследования-близнецы много лет назад показали, что СДВГ, по-видимому, находится в конце континуума генетического риска, при этом те же генетические риски влияют на континуум СДВГ в популяции (2), за возможным исключением тех, которые имеют очень низкий балл. континуума (36). Эти результаты, вкупе с эпидемиологическими исследованиями, показали, что СДВГ можно рассматривать как нечто сродни гипертонии, где расстройство находится на крайнем этапе непрерывно распределенного фенотипа (т. Е. Артериального давления), который присутствует во всей популяции.

Общие варианты генов

Результаты GWAS дополнили эти доказательства. В двух исследованиях использовался независимый набор данных обнаружения СДВГ GWAS для получения оценок полигенного риска СДВГ (PRS) - относительного бремени аллелей риска общего варианта гена СДВГ, переносимых индивидуумом - в популяционных когортах в Соединенном Королевстве (37) и Нидерландах (38). ). Оба обнаружили, что PRS СДВГ предсказывает уровни черт СДВГ в общей популяции. Третье британское исследование (39) также показало, что когда PRS были получены для измерения черты СДВГ из популяционной когорты, они предсказали диагноз СДВГ в независимой выборке пациентов. Самый крупный и самый последний ADHD GWAS (15) смог пойти дальше, проверив генетическую корреляцию между диагнозом ADHD и большим метаанализом GWAS показателей черт ADHD у 17 666 европейцев из консорциума EAGLE (40).Результаты поразительны, поскольку исследователи наблюдали генетическую корреляцию 0,94 между диагнозом СДВГ у пациентов и чертами СДВГ в популяционных когортах. Общие генетические данные сходятся в том, чтобы показать, что диагноз СДВГ - это крайний количественный признак.

Однако генетический риск диагноза СДВГ не связан исключительно с одним непрерывно распределенным признаком СДВГ. Например, в одном популяционном когортном исследовании (41) было обнаружено, что показатели генетического риска СДВГ предсказывают множественные характеристики нервного развития в детстве, включая социальное общение, когнитивные способности или IQ, язык и рабочую память, но не распознавание эмоций. Недавно были воспроизведены данные о рабочей памяти (42). Другое исследование показало, что показатели генетического риска СДВГ также предсказывают детскую раздражительность (43). Эти результаты могут просто снова отражать плейотропию, когда одни и те же гены вносят вклад в биологические механизмы, которые, в свою очередь, вносят вклад в различные детские черты в популяции.Альтернативная интерпретация для клинициста и ученого состоит в том, что диагноз СДВГ может быть концептуализирован как крайность множества обязательств или измерений. Многогранный взгляд на СДВГ, подкрепленный генетическими факторами, которые также способствуют когнитивным характеристикам, будет соответствовать идеям проекта «Критерии области исследования». Эта структура побуждает нас рассматривать СДВГ и другие психические расстройства как измерения, которые охватывают диапазон от нормального до ненормального и охватывают несколько уровней информации (например, гены, цепи). Если СДВГ ведет себя как измерение, то это имеет значение для того, как врачи рассматривают людей с подпороговыми симптомами СДВГ, что будет обсуждаться позже.Многогранный взгляд на СДВГ, подкрепленный генетическими факторами, которые также способствуют когнитивным характеристикам, будет соответствовать идеям проекта «Критерии области исследования». Эта структура побуждает нас рассматривать СДВГ и другие психические расстройства как измерения, которые охватывают диапазон от нормального до ненормального и охватывают несколько уровней информации (например, гены, цепи). Если СДВГ ведет себя как измерение, то это имеет значение для того, как врачи рассматривают людей с подпороговыми симптомами СДВГ, что будет обсуждаться позже.Многогранный взгляд на СДВГ, подкрепленный генетическими факторами, которые также влияют на когнитивные характеристики, соответствовал бы идеям проекта «Критерии области исследования». Эта структура побуждает нас рассматривать СДВГ и другие психические расстройства как измерения, которые охватывают диапазон от нормального до ненормального и охватывают несколько уровней информации (например, гены, цепи). Если СДВГ ведет себя как измерение, то это имеет значение для того, как врачи рассматривают людей с подпороговыми симптомами СДВГ, что будет обсуждаться позже.схемы). Если СДВГ ведет себя как измерение, то это имеет значение для того, как врачи рассматривают людей с подпороговыми симптомами СДВГ, что будет обсуждаться позже.схемы). Если СДВГ ведет себя как измерение, то это имеет значение для того, как врачи рассматривают людей с подпороговыми симптомами СДВГ, что будет обсуждаться позже.

Развитие и взрослая жизнь

Траектории СДВГ

Хотя уровни симптомов СДВГ обычно снижаются с возрастом, у части людей проявляются постоянно повышенные симптомы или постоянный диагноз в подростковом или взрослом возрасте (8). Продольные исследования близнецов (44) показали, что стойкость СДВГ связана с более высокой генетической нагрузкой; одно исследование, в котором использовался анализ латентной кривой роста для изучения индивидуальных траекторий, также показало, что траектории СДВГ в подростковом возрасте могут быть объяснены генетическими факторами, не зависящими от тех, которые влияют на исходные уровни симптомов в детстве (45). В недавнем популяционном когортном исследовании использовались результаты GWAS СДВГ для оценки вклада общих генетических вариантов СДВГ в траектории симптомов СДВГ в возрасте от 4 до 17 лет (46).PRS с СДВГ были значительно выше у детей с устойчивой траекторией, чем в группе с низким уровнем симптомов (отношение шансов = 1,31, 95% ДИ = 1,13–1,51), промежуточной группе (отношение шансов = 1,22, 95% ДИ = 1,01– 1,47), а также группу детей с СДВГ (отношение шансов = 1,27, 95% ДИ = 1,05–1,53). Интересно, что хотя образец открытия GWAS шизофрении намного больше и мощнее, чем GWAS СДВГ, PRS шизофрении и другие нейропсихиатрические PRS не предсказывали стойкость симптомов СДВГ. Это подчеркивает тот факт, что генетические находки имеют определенную степень специфичности.хотя образец обнаружения шизофрении GWAS намного больше и мощнее, чем GWAS СДВГ, PRS шизофрении и другие нейропсихиатрические PRS не предсказывали стойкость симптомов СДВГ. Это подчеркивает тот факт, что генетические находки имеют определенную степень специфичности.хотя образец обнаружения шизофрении GWAS намного больше и мощнее, чем GWAS СДВГ, PRS шизофрении и другие нейропсихиатрические PRS не предсказывали стойкость симптомов СДВГ. Это подчеркивает тот факт, что генетические находки имеют определенную степень специфичности.

Взрослый СДВГ

Другие генетические исследования, в которых оценивали СДВГ у взрослых людей старше 18 лет с использованием поперечного дизайна, также подтверждают предположение, что стойкий СДВГ имеет более высокую генетическую нагрузку. Например, недавнее семейное исследование в Швеции, основанное на регистрах, выявило значительно более высокий относительный риск клинически признанного СДВГ у братьев и сестер тех, кто имел СДВГ в возрасте 18 лет и старше (отношение рисков = 11,49), чем у братьев и сестер тех, кто имел СДВГ до 18 лет. (отношение рисков = 4,68) (5).

Однако исследования СДВГ у взрослых на близнецах неоднократно давали очень низкие оценки наследуемости, в отличие от неизменно высоких оценок наследственности, наблюдаемых в исследованиях детей-близнецов. Наиболее вероятным объяснением этого является смена информанта от родителя к самоотчету во взрослой жизни, поскольку было обнаружено, что симптомы СДВГ, о которых сообщают сами пациенты, имеют низкую наследуемость даже у детей (47). Однако шведское регистрационное исследование (48) обнаружило значительную наследуемость СДВГ на протяжении всей жизни, в том числе во взрослом возрасте (h 2 = 0,72, 95% ДИ = 0,56–0,84). Здесь СДВГ был определен на основании диагноза МКБ или назначенного лекарства от СДВГ. Эти данные предполагают, что с диагнозом клинициста, при котором, возможно, используются подробные клинические оценки и критерии нарушения, а не результаты опроса самооценки,различия в развитии генетической архитектуры не так выражены, по крайней мере, с точки зрения результатов исследования близнецов.

Несмотря на то, что на международном уровне предпринимаются усилия по сбору больших наборов данных о СДВГ у взрослых, GWAS еще не выявил значимых локусов для всего генома, и исследования редких вариантов (49, 50) также потребуют гораздо больших размеров выборки (51), прежде чем их можно будет использовать. для дальнейшей оценки различий в развитии генетической архитектуры СДВГ на молекулярном уровне (см. ссылку 52 для обширного обзора генетики СДВГ у взрослых).

Будущие направления

Дальнейшее открытие генов, биология и окружающая среда

В 21 веке были открыты редкие и распространенные генетические варианты, связанные с СДВГ, и было решено, что его генетическая архитектура включает в себя спектр генетических вариаций с точки зрения частот и размеров эффекта. Эти открытия уже служат отправной точкой для понимания биологии, лежащей в основе СДВГ (например, 18, 53), а также для выявления и оценки новых методов лечения. Некоторые подсказки относительно лечения исходят из редких мутаций - например, в недавнем предварительном открытом, слепом, плацебо-контролируемом исследовании метаботропного активатора рецептора глутамата фасорацетама у 30 подростков, несущих мутации mGluR (54). Также растет интерес к использованию полногеномных ассоциативных данных для выявления кандидатов на репозиционирование лекарств в психиатрии, но до сих пор это не применялось к СДВГ (55). Однако,Дальнейшая работа по-прежнему необходима для изучения функционального воздействия связанных генетических вариантов на уровне молекул, клеток, нервных систем и цепей, а также их воздействия на развитие мозга с использованием биоинформатики, а также экспериментальных дизайнов. Другое наблюдение заключается в том, что до сих пор идентифицированные общие генетические варианты объясняют только относительно небольшую часть наследственности СДВГ (h 2 = 0,22) (15), которая была выведена из традиционных дизайнов исследований близнецов. Это говорит о том, что для выявления дополнительных генетических факторов потребуются дальнейшие совместные и более масштабные исследования генетических открытий СДВГ, а также надежные эпидемиологические разработки для выявления причинных факторов риска окружающей среды. Так называемая наследуемость однонуклеотидного полиморфизма всегда будет недооценкой истинной наследуемости,поскольку он охватывает только общие генетические локусы, обнаруженные GWAS, которые не обязательно являются причинными, и не включает вклад редких мутаций, факторов риска окружающей среды, корреляции между генами и окружающей среды или взаимодействий. Могут потребоваться новые стратегии для рассмотрения альтернативных вероятных механизмов риска, которые могут проявляться как наследственность - например, ранняя среда, созданная родителями (56), включая пренатальную среду. Литература последних 5 лет по генетике СДВГ продемонстрировала огромное преимущество генетически информативных и генотипированных общенациональных реестров пациентов, и они останутся бесценным ресурсом для исследования многих вопросов, поднятых в этом обзоре.факторы риска окружающей среды, корреляция или взаимодействие генов и окружающей среды. Могут потребоваться новые стратегии для рассмотрения альтернативных вероятных механизмов риска, которые могут проявляться как наследственность - например, ранняя среда, созданная родителями (56), включая пренатальную среду. Литература последних 5 лет по генетике СДВГ продемонстрировала огромное преимущество генетически информативных и генотипированных общенациональных реестров пациентов, и они останутся бесценным ресурсом для исследования многих вопросов, поднятых в этом обзоре.факторы риска окружающей среды, корреляция или взаимодействие генов и окружающей среды. Могут потребоваться новые стратегии для рассмотрения альтернативных вероятных механизмов риска, которые могут проявляться как наследственность - например, ранняя среда, созданная родителями (56), включая пренатальную среду. Литература последних 5 лет по генетике СДВГ продемонстрировала огромное преимущество генетически информативных и генотипированных общенациональных реестров пациентов, и они останутся бесценным ресурсом для исследования многих вопросов, поднятых в этом обзоре.Литература последних 5 лет по генетике СДВГ продемонстрировала огромное преимущество генетически информативных и генотипированных общенациональных реестров пациентов, и они останутся бесценным ресурсом для исследования многих вопросов, поднятых в этом обзоре.Литература последних 5 лет по генетике СДВГ продемонстрировала огромное преимущество генетически информативных и генотипированных общенациональных реестров пациентов, и они останутся бесценным ресурсом для исследования многих вопросов, поднятых в этом обзоре.

Последствия генетического перекрытия

Недавние генетические открытия подчеркивают сильное совпадение между СДВГ, РАС и умственной отсталостью. Действительно, с точки зрения редких мутаций до сих пор не удалось провести различие между СДВГ и РАС (22), поэтому отмена предыдущих диагностических критериев исключения для СДВГ при наличии РАС является долгожданным изменением в DSM-5. . Однако клинические признаки и методы лечения этих расстройств очень разные. Что определяет эти различия - это еще один важный вопрос следующего исследования (рис. 1). Обычно это расстройства с ранним началом. Одним из возможных факторов, способствующих возникновению различий, является различие во внутриутробном воздействии окружающей среды; другой - фоновые общие генетические варианты. Например, показатели риска общих генетических вариантов СДВГ предсказывают более низкие когнитивные способности и уровень образования,тогда как общие генетические варианты РАС предсказывают более высокие познавательные способности и образовательные достижения (57). Уроки генетических открытий о сильных диагностических совпадениях своевременны для клиницистов и особенно для поставщиков услуг, которые, как правило, ставят конкретный диагноз (например, только РАС), особенно с учетом исторической сдержанности в диагностике СДВГ в контексте РАС или умственной отсталости. Это начинает осознаваться. Например, в 2017 году в Уэльсе, стране с 3-миллионным населением, были открыты многопрофильные клиники нейроразвития детей, осведомленные о последних результатах, которые заменили методы оценки, специфичные для РАС и СДВГ.особенно с учетом исторической сдержанности в диагностике СДВГ в контексте РАС или умственной отсталости. Это начинает осознаваться. Например, в 2017 году в Уэльсе, стране с 3-миллионным населением, были открыты многопрофильные клиники нейроразвития детей, осведомленные о последних результатах, которые заменили методы оценки, специфичные для РАС и СДВГ.особенно с учетом исторической сдержанности в диагностике СДВГ в контексте РАС или умственной отсталости. Это начинает осознаваться. Например, в 2017 году в Уэльсе, стране с 3-миллионным населением, были созданы многопрофильные клиники нейроразвития детей, осведомленные о последних результатах, которые заменили методы оценки, специфичные для РАС и СДВГ.

РИСУНОК 1. Нейроразвитие и плейотропия при СДВГ: вопросы на будущее a

СДВГ = синдром дефицита внимания с гиперактивностью; РАС = расстройство аутистического спектра; инвалидность; MDD = большое депрессивное расстройство; NDD = расстройство нервного развития.

За последние 5 лет GWAS показали генетическое перекрытие при множественных заболеваниях. СДВГ демонстрирует обширную плейотропию, которая особенно заметна при большом депрессивном расстройстве, но генетические риски также проявляют некоторую специфичность, поскольку только СДВГ PRS, по-видимому, предсказывает стойкость СДВГ (46). В следующие 5 лет необходимо сосредоточить усилия на дезагрегации этой плейотропии и проверке альтернативных гипотез с использованием методов, которые способны различать причинно-следственные связи, различные подтипы СДВГ и ошибочную классификацию от плейотропии (например, с использованием менделевской рандомизации и других подобных методов). Это важно, потому что разные объяснения будут иметь разные клинические последствия (рис. 1).

Континуум развития СДВГ

Генетические данные подтвердили эпидемиологический взгляд на СДВГ как на крайнюю часть континуума (или нескольких континуумов) и начали подчеркивать важность принятия точки зрения на развитие (45, 46). Финансирующие организации и органы по этике должны признать, что исследования развития требуют длительного последующего наблюдения и что это дорого и требует много времени, но с научной точки зрения бесценно. В этом отношении лонгитюдные популяционные когортные планы привлекательны для генетических исследований, информативных с точки зрения развития, потому что, в отличие от данных реестра пациентов, они включают оценки на основе признаков; тем не менее, неслучайная убыль населения является проблемой, и люди с тяжелыми заболеваниями (в крайних случаях) представлены недостаточно. Если СДВГ - это черта, похожая на кровяное давление,затем образцы и подходы, основанные на состоянии здоровья населения или населения, могут быть интегрированы с традиционными генетическими исследованиями пациентов. Это начинает происходить. Концептуализация СДВГ как признака и расстройства актуальна для клиницистов, поскольку большинство из них признают в некоторой степени произвольную природу диагностической точки отсечения и часто сталкиваются с подпороговыми случаями. Наличие лежащего в основе континуума означает, что такие вопросы, как определение границ нарушения и лечения, не являются однозначными. Например, точка отсечения артериального давления для определения гипертонии со временем изменилась, и в руководствах по гипертонии в некоторых странах корректируется точка отсечки для сопутствующего заболевания (например, хронического заболевания почек).Концептуализация СДВГ как признака и расстройства актуальна для клиницистов, поскольку большинство из них признают в некоторой степени произвольную природу диагностической точки отсечения и часто сталкиваются с подпороговыми случаями. Наличие лежащего в основе континуума означает, что такие вопросы, как определение границ нарушения и лечения, не являются однозначными. Например, точка отсечения артериального давления для определения гипертонии со временем изменилась, и в руководствах по гипертонии в некоторых странах корректируется точка отсечки для сопутствующего заболевания (например, хронического заболевания почек).Концептуализация СДВГ как признака и расстройства актуальна для клиницистов, поскольку большинство из них признают в некоторой степени произвольную природу диагностической точки отсечения и часто сталкиваются с подпороговыми случаями. Наличие лежащего в основе континуума означает, что такие вопросы, как определение границ нарушения и лечения, не являются однозначными. Например, точка отсечения артериального давления для определения гипертонии со временем изменилась, и в руководствах по гипертонии в некоторых странах корректируется точка отсечки для сопутствующего заболевания (например, хронического заболевания почек).Например, точка отсечения артериального давления для определения гипертонии со временем изменилась, и в руководствах по гипертонии в некоторых странах корректируется точка отсечки для сопутствующего заболевания (например, хронического заболевания почек).Например, точка отсечения артериального давления для определения гипертонии со временем изменилась, и в руководствах по гипертонии в некоторых странах корректируется точка отсечки для сопутствующего заболевания (например, хронического заболевания почек).

Генетическое тестирование

Учитывая недавние генетические открытия, каковы последствия генетического тестирования при СДВГ? Для врачей это имеет двоякое значение. Во-первых, родственники людей с СДВГ, в том числе их родители, подвергаются повышенному риску ряда расстройств нервного развития (например, СДВГ, РАС, трудности в обучении), а также других психоневрологических заболеваний (чаще всего большой депрессии), которые могут повлиять на оценка, проведение лечения или эффективность лечения. В настоящее время, хотя обнаруженные редкие мутации имеют большие размеры эффекта, рутинное тестирование при СДВГ не рекомендуется, хотя руководящие принципы такого тестирования в клинических условиях во многих странах расширились и теперь включают легкую умственную отсталость, а в Соединенных Штатах - РАС. Не так давно легкая умственная отсталость считалась в первую очередь социокультурной по своему происхождению.так что это представляет собой существенный сдвиг в международной клинической практике. Существует мало эмпирических данных, которые помогут нам понять, что должно происходить при СДВГ. Более раннее исследование показало, что частота установленных синдромов при СДВГ была достаточно низкой, поэтому генетическое тестирование не требуется людям без умственной отсталости (58). Тем не менее, это исследование предшествовало современным методам обнаружения геномных аномалий, и решающий вопрос заключается в том, насколько серьезно нарушено развитие нервной системы у целевой группы пациентов, особенно с учетом того, что СДВГ является относительно распространенным явлением. Будет ли генетическое тестирование в клинических условиях распространяться на психоневрологические расстройства, такие как СДВГ и шизофрения, еще предстоит выяснить, но по мере уменьшения затрат и получения дополнительных знаний о причинной связи различных мутаций, на мой взгляд,клиническая практика, вероятно, изменится в течение следующего десятилетия - и раньше, если будет обнаружено, что некоторые из этих редких мутаций имеют лечебное или прогностическое значение или могут быть приняты с медицинской точки зрения.

Клиническая полезность распространенных вариантов генетического риска для прогнозирования СДВГ менее определена, поскольку их предсказательная сила невелика, а эффекты риска определяются в отношении населения, а не отдельного человека. Возможно, в будущем объединение информации об общих показателях генетического риска и семейном анамнезе (59) будет полезно для стратификации пациентов с целью лечения или прогноза - например, для выявления тех, кто подвержен повышенному риску психоза в будущем или в руководство лечения. Однако в настоящее время эти идеи остаются в сфере исследовательских вопросов, на которые необходимо ответить. Хотя фармакогеномика вызывает большой коммерческий интерес, в настоящее время нет научных доказательств, подтверждающих такое тестирование при СДВГ. Не было обнаружено, что общие или редкие варианты генов надежно связаны с ответом на лечение при СДВГ.и потребуются очень большие исследования для обнаружения значимых локусов для всего генома.

Таким образом, появилось много новых генетических открытий по СДВГ, и они будут продолжаться в 21 веке. Такие открытия, на мой взгляд, представляют интерес и актуальны для широкой научной области, включая нейробиологов, специалистов по развитию, популяционных эпидемиологов, а также клиницистов, потому что они способствуют нашей концептуализации СДВГ и могут определять следующие 5 лет исследований и исследований. клиническая практика.

Сергей Иващенко

08.09.2021

Подписывайтесь на наши социальные сети!