Подпишитесь на рассылку новостей <br></br>Spectrum

08.09.2021

Небольшой риск: мутации, переданные от отца, вероятно, составляют лишь около 1 процента случаев аутизма.

Некоторые дети с аутизмом несут редкие мутации в сегментах ДНК, фланкирующих гены и контролирующих их экспрессию, и они, как правило, наследуют эти мутации от своих здоровых отцов, согласно исследованию, опубликованному сегодня в Science1.

Это открытие является неожиданным, потому что в большинстве исследований предполагается, что мутации, унаследованные от матери, влияют на риск аутизма. По этой причине некоторые эксперты скептически относятся к результатам.

Это крупнейшее исследование, посвященное изучению того, как мутации вне генов способствуют развитию аутизма: оно основано на анализе 9 274 полных геномов. И он фокусируется на «структурных вариантах» - делециях или дупликациях в ДНК - в этих некодирующих областях. Когда-то их называли «мусорной ДНК», но теперь известно, что некоторые из этих областей контролируют экспрессию генов.

«Это типы вариантов, которые раньше, если бы вы проводили клиническое генетическое тестирование, вы бы проигнорировали», - говорит ведущий исследователь Джонатан Себат, руководитель Центра геномики и нейропсихиатрических заболеваний Бейстера Калифорнийского университета в Сан-Диего.

Однако в целом эти варианты составляют лишь небольшую часть людей с аутизмом: от 0,39 до 1,13 процента.

«Это очень мало», и диапазон довольно широк, - говорит Юфэн Шен, доцент кафедры системной биологии и биомедицинской информатики Колумбийского университета, который не принимал участия в работе. «Мне очень нравится эта газета; это очень хорошо », - говорит он, но« более крупная выборка сможет более точно оценить эту долю ».

Последовательности очистки :

Себат и его коллеги секвенировали геномы 311 семей, в которых есть хотя бы один ребенок с аутизмом. Они также проанализировали геномы 518 человек с аутизмом и их здоровых родителей, братьев и сестер.

Команда Себата обнаружила структурные варианты 100 или более букв ДНК. Они обнаружили в среднем около 3700 таких наследственных вариантов у одного человека.

Затем они сосредоточились на областях, фланкирующих гены, которые редко мутируют в общей популяции. (Альтернативой было бы взглянуть на геномы в целом, «агностически».) Они обнаружили, что дети с аутизмом наследуют от своих отцов примерно вдвое больше редких вариантов, чем можно было бы ожидать случайно. Они обнаружили, что, напротив, редкие варианты, унаследованные от матерей, вносят минимальный вклад в развитие аутизма. Они не выявили никаких ненаследственных или de novo мутаций, связанных с аутизмом.

Себат и его коллеги разместили свои результаты на сервере препринтов в марте 2017 года. Затем они подтвердили свои выводы на независимой выборке последовательностей из 1771 семьи, в которой есть хотя бы один ребенок с аутизмом.

По словам Себата, эта стратегия установила высокую планку научной строгости.

«Перед тем, как сделать репликацию, мы рассказали всем, каков результат и как мы провели анализ», - говорит он. «Мы были полностью прозрачны в отношении того, какие гипотезы мы собирались проверить в репликационной выборке и как мы собираемся это сделать».

Другие говорят, что повторение действительно усиливает влияние исследования. «Меня воодушевляет воспроизведение результата», - говорит Эван Эйхлер, профессор геномных наук Вашингтонского университета в Сиэтле, который не принимал участия в исследовании.

Сравнивая выводы :

Однако результаты Себата прямо противоречат результатам двух других команд, которые проанализировали некоторые из тех же последовательностей: ни одна из этих команд не обнаружила никаких унаследованных структурных вариантов, связанных с аутизмом в некодирующих регионах.

Одна из команд, возглавляемая Эйхлером, сообщила в октябре, что они обнаружили мутации de novo, связанные с аутизмом в некодирующей ДНК. Исследование другой группы находится в печати, но не обнаружило ни унаследованных, ни de novo вариантов, связанных с аутизмом в регионах.

Расхождения могут частично объясняться различиями в алгоритмах и методах, которые использовали команды, говорит Люсия Пейшото, доцент биомедицинских наук Вашингтонского государственного университета в Спокане, которая не принимала участия ни в одном из исследований. «Так что они действительно несопоставимы», - говорит она. Например, в исследовании, опубликованном в прессе, использовался агностический подход.

Анализ Себата также не включал небольшие делеции и дупликации, называемые инделами, которых в геноме гораздо больше, чем более крупных вариантов, говорит Майкл Тальковски, доцент неврологии Гарвардского университета, который был одним из руководителей исследования в прессе. По его словам, включение всех этих результатов в анализ может изменить вывод.

«Это первые дни в исследовании полного генома», - говорит Тальковски. «Я подозреваю, что нам потребуются значительно более крупные образцы, чтобы согласовать наши аннотации и подходы, прежде чем мы сможем оценить истинное воспроизведение этих исследований и прийти к сопоставимым выводам».

Защитный эффект :

Результаты также расходятся с преобладающей теорией аутизма о «женском защитном эффекте». Согласно этой теории, женщины каким-то образом защищены от мутаций, которые могут вызвать аутизм, но иногда передают мутации своим сыновьям.

Более того, как отмечает Стефан Сандерс, доцент психиатрии Калифорнийского университета в Сан-Франциско, ни один другой класс генетических вариантов, связанных с аутизмом, не имеет отцовской наследственности. Сандерс был одним из руководителей исследования в прессе.

«Это не соответствует женскому защитному эффекту, о котором есть веские доказательства, и который не может предсказать избыток отцовских вариантов в любом классе вариаций», - говорит он.

Себат говорит, что результаты не противоречат этой теории. Он говорит, что аутизм может быть результатом комбинации мощной кодирующей мутации, унаследованной от матери, и менее мощной некодирующей мутации, унаследованной от отца.

Его команда планирует анализировать больше полных геномов по мере их появления. По словам Себата, с большим размером выборки он сможет проверить эту гипотезу «двух совпадений». Его команда также изучает эффекты обнаруженных ими некодирующих мутаций.

Сергей Иващенко

08.09.2021

Подписывайтесь на наши социальные сети!